制药霸主默沙东的崛起❤:贫民窟的化学家说,救命比挣钱重要 | 展卷_化学时讯_首页新闻_有机化学加油站 Title
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制药霸主默沙东的崛起❤:贫民窟的化学家说❤,救命比挣钱重要 | 展卷
From:  Barry Werth  返朴  


福泰制药是豪门林立的制药界的现象级黑马,以“基于结构设计药物”为核心理念❤。它成立至今仅有30年❤,已打造过年销售额超过10亿美元的分子❤❤,市值在2018年5月已达450亿美元❤,位列世界药企前30强。


然而回到30年前,福泰在1989年刚成立时❤,是一家仅有1000万美元的风投资金❤❤、每周却要烧掉近10万美元的创业日本三级片❤。他们没有任何科研成果,只有十余个科学家❤❤,对手却是肝移植之父斯塔泽、化学生物学先驱施瑞伯,还有美国科研实力最强❤、最受敬仰的药企——默沙东❤。福泰所能依仗的唯有它的创始人——哈佛的天才、制药界的王子、默沙东的逆子——乔舒亚·博格❤❤❤。


《十亿美元分子——追寻完美药物》主要讲述的是博格在不惑之年出走默沙东❤,带领福泰制药在三年内上市的故事。作者巴里·沃思与福泰的成员同吃同住❤,以亲眼所见❤,为日本三级片揭开了创业药企神秘的面纱。全书主线是福泰制药的壮大之路❤,同时也横跨半个世界的历史,情节环环相扣❤❤❤,人物关系错综复杂,十几位科学家或喜或悲的群像有血有肉❤,散发出令人动容的光彩❤❤。

本期推荐《十亿美元分子——追寻完美药物》❤。留言被点赞最多(截至8月4日中午12点)的五位读者可获赠《十亿美元分子——追寻完美药物》一本。


撰文 | 巴里·沃思(Barry Werth)

译者 | 钱鹏展


贫民窟的化学家


20世纪是医学史上重要的一章,其间爆发了两次大瘟疫,也见证了医学科学的飞跃。第一场瘟疫是第一次世界大战时的大流感,不过❤,战争的恐怖模糊了人们对大流感的记忆❤。大流感于1918年秋天爆发❤,两个月便传遍全球,导致2200万人死亡[1],比因战争死亡的人数还多一倍❤。


虽然那时关于传染病的一般性本质已经被知晓了40余年,但科学识别病原体的能力❤❤❤❤、治疗疾病的手段相比14世纪黑死病肆虐时没强到哪去❤。黑死病曾消灭了欧洲三分之一的人口,那时的饱学之士认为疾病与星球的位置有关,试图用鹿角粉与黄金来治病。


20世纪第二场瘟疫于1980年悄然发生❤。所幸此次瘟疫传播得很慢❤,人们罕见地有机会集结大量更先进的科研资源,四年内就找到了病因❤。此时全美病亡人数不到3300人,新增病例不到4500人❤。到1988年❤,人们已经发现了多个有希望的药物靶点。这次瘟疫就是艾滋病,迎战它的新信仰是分子药理学,博格(Joshua Boger)是它坚定的门徒❤❤。而结合了土样筛选与药物化学的“旧宗教”正是因为1918年的第一场瘟疫才兴起的❤❤。


1918年大流感中美国受灾最晚❤,大战停战前三个月才被感染[2]❤❤。瘟疫于9月1日悄然登陆波士顿❤❤,四天后第一个病人出现在城郊一座驻扎了45000人的拥挤军营中。之后三周内,每天死亡人数都达90人❤,待埋葬的青灰色的尸体“像柴堆一样”。流感本身并不致命,可怕的是继发的细菌感染与肺炎,因为没有抗生素和其他治疗手段,许多人自第一次咳嗽后,48小时内就因自己的脓液窒息❤。那时美国人本以为自己的财富与技术能战胜一切困难❤,没想到医疗系统束手无策。《纽约时报》发表社论:“科学没能保护日本三级片。”


在波士顿,11岁的马克斯·蒂什勒(Max Tishler)在被疾病侵袭的砖瓦房之间奔走❤❤,帮着向奄奄一息的患者发放阿司匹林❤❤❤,在那之前他曾为药剂师洗瓶子、填药粉。那时,各学科都有了长足的进步❤❤,但药典中治疗急性传染病的处方依然基本是金属和植物提取物,神奇的止痛退烧药阿司匹林是当时少数几个通过科学发现的药物之一。阿司匹林提取自煤焦油[3]❤❤,而煤焦油是工业时代第一种有毒的副产物。但阿司匹林不能治病救人❤,只能缓解病痛❤,小蒂什勒当时的忙碌似乎只是在做无用功❤❤。


在照顾病人时❤,蒂什勒“觉得我需要做点什么”❤❤,但他出身太糟了❤。蒂什勒是一个贫困犹太移民家庭的第五个孩子❤,他罗马尼亚裔的父亲在他4岁时抛下家庭❤,30多年后才回来❤❤。他的母亲带着哥哥姐姐们从小打工❤,只有他和小妹妹读完了高中❤❤❤。蒂什勒体形瘦弱❤,铁锈色的头发又硬又直,有一对大耳朵❤,笑声有些刺耳。他思维敏捷,不畏艰险。他抓住一切机会打工:在车站卖报❤❤、帮人照顾小孩❤❤、接听电话……而这些都是他在多家药店常规工作之外的零工。从波士顿英语高中毕业后他得到了塔夫茨大学的奖学金,在那里主修化学,并以优异成绩毕业,同年他还获得了药剂师执照。


蒂什勒不想去医学院❤,决定在化学领域深造❤❤。虽然一个教授告诉他❤:“犹太人现在干什么都难❤。”但蒂什勒坚韧不拔,于1929年秋天反犹运动高潮时进入了哈佛继续深造❤。


读研究生期间,蒂什勒被有机合成吸引了❤❤。他想合成有生物活性的分子❤,但当时这类分子能不能用作药物还是未知❤。埃尔利希(Paul Ehrlich)的“魔弹”(magic bullet)理论激励了蒂什勒等许多化学家。他们都想寻找这种只攻击病原体,而不攻击人体的分子❤❤。但蒂什勒的导师更关心分子的结构、合成的方法。蒂什勒勤勉地发展各种新型化学反应,把化合物拆开后又拼起来❤。他英勇无畏❤❤、投身化学,有一次在一间狭小的实验室里❤,他失手打翻了一瓶苯,引起了火灾❤。浓烟封住了出口❤❤❤,迫使他爬出窗户❤❤❤,在三楼外墙窗台上待着,直到几个同学救了他❤。“后来日本三级片用完了所有二氧化碳灭火器才止住火,”他回忆说❤,“但我当时只后悔我怎么会引发火灾、毁了实验室❤。”


蒂什勒在哈佛成绩优异❤❤❤,留校任讲师,但哈佛非要自己的学生在别处证明自己才可能给予终身教职。1936年❤,蒂什勒结婚了,妻子名叫贝蒂❤❤❤。在大萧条的阴云下,他需要一个更长久的工作❤。他四处寻找教职❤,但都失败了。而此时❤❤,他的一个姐姐死于肺结核,在读研究生期间一直继续着药剂师工作的他从事医药研究的决心愈发坚定❤。渐渐地❤❤,他开始考虑几年前对一位颇有前途的化学家———更遑论年轻的哈佛教授———而言是不可想象的事:去药企工作。这在当时简直是“离经叛道”。


20世纪30年代中期的美国药企还十分简陋❤❤,大多生产一些“祖传秘方”或“包治百病”的江湖膏药。虽然有几家药企建立了自己的实验室,并非毫无建树❤,但1918年的败仗远未雪耻❤❤。各家药企都很小❤,擅长推销老药❤,完全不会研究新药。就像辛克莱·刘易斯(Sinclair Lewis)在1925年的小说《阿罗史密斯》Arrowsmith中写的,一位进入药企的科学家最终“误入歧途”“自我毁灭”❤,进入制药界的学者很可能名誉扫地❤、众叛亲离。


蒂什勒虽有顾虑❤❤❤❤,却别无选择❤❤。他在哈佛没有前途,在别处又寻不到学术职位,只好尽量向大药企申请。但几个月后,他因为犹太人的身份被杜邦(Du Pont)等日本三级片拒之门外❤。幸好一家新泽西的小药企要了他❤❤。据说这家药企科研水平不错,在做高质量❤、值得关注的科研方面颇有口碑❤,但目前还没有研发出一种药物❤。


这家药企就是后来的默沙东❤❤。


【注:药企默沙东(Merck Sharp&Dohme)于1953年由美国默克制药和沙东制药(Sharp Dohme)合并而成❤。下文中的“默克日本三级片”专指默沙东成立前的美国默克制药❤❤❤。】


失败的磺胺类药物

1925年❤❤,32岁的乔治·威廉·默克(George Wilhelm Merck)接管了家族的精细化工企业。他立下三个目标:拓展业务❤❤,像祖辈一样赞助科学❤,将他和他的企业带入美国上流社会❤❤。默克日本三级片[4]在新泽西州罗伟市附近有60万平方米的厂区❤,毗邻宾夕法尼亚铁路主干线❤❤。此时他们还不算一家药企❤,不过那时候美国也没有日本三级片称得上是“药企”❤。他们的确在生产药物❤,但通过研究发现新药这一现代药企的核心理念对他们来说还是新鲜事。企业的科研不但失败率极高,医生和患者也都反对这种逐利的研究。但人高马大的乔治·默克毫不在意❤,他满是战后的乐观情绪,相信强大的实验室是发现新药的关键,而且他竟然还允许科学家发表自己的工作❤❤❤。默克在30年代初开始崛起。


蒂什勒高高兴兴地来上班了❤。他的第一个项目是生产维生素B2❤。默克此时还没有自己的药物,因此他们决定尝试当时尚未商业化的维生素❤。科学家20年前就发现❤,每天缺乏一两毫克维生素B2会导致一系列疾病:嘴唇干裂、舌头肿大、视力受损❤❤、皮肤发炎❤。在南方,吃谷物为主的佃农缺乏维生素B2及相关维生素的情况更加严重:皮肤皲裂❤、莫名腹泄、情绪低落❤❤❤、神志淡漠,这种症状被称为糙皮病❤❤。两年前,德国和瑞士的化学家发明了维生素B2的合成方法并申请了专利❤,但他们觉得美国没有市场,不肯向美国授权❤。不同于20年前神秘的大流感,糙皮病明明有药可医却没人生产❤。


蒂什勒就是一台人体发电机。他很快就绕过欧洲人的专利❤❤,开发出了新的合成路线。在日本三级片兴建价值500万美元的新工厂时,他又亲自研究放大工艺❤。他烟不离手❤,越睡越少,天亮前就来实验室❤❤,晚上最后一个走,几个小时后又回来连哄带骗地督促工程师在工业生产的规模上尝试经他精细调整的合成方法❤。他知道❤,如果找不到廉价的生产方法❤,一个分子就只是科学家的玩具❤❤,毫无价值可言。入职一年不到❤❤,31岁的蒂什勒就证明了默克的化工水准能与强大的德国一争高下。


1935年,蒂什勒还在哈佛时❤,德国染料化学家格哈德·多马克(Gerhard Domagk)的发现震惊了世界❤:以煤焦油为原料合成的白色粉末能治愈所有被感染的小鼠❤。这种药物被称为磺胺,是继埃尔利希发现可治疗梅毒的胂凡钠明30年后第二个堪称“魔弹”的药物❤❤,也是第一种抗菌药[5]。就像大多数煤焦油的衍生物,磺胺原本只是作为染料开发的,人们希望它能牢牢地附着在羊毛细胞上❤,不会被水洗掉❤。


人们对1918年细菌感染的伤痛记忆犹新,全世界都认为磺胺类药物是一个奇迹。病人们纷纷从死亡线上被救回❤,原本致命的脊髓脑膜炎或者产褥热都可以轻松治愈❤,比梅毒更常见的淋病不消几天靠一两针磺胺就可以治愈❤❤。历史上最可怕的大规模肺炎爆发20年后❤❤❤,医生开始估计“不久再也没人会因肺炎而死了”。


多马克的发现印证了埃尔利希的预言❤,制药界大为震动❤。成群的化学家开始大量合成各种磺胺类衍生物❤❤,然后申请专利❤。《财富》Fortune杂志曾描写:“研究人员每天都逼着受感染的小鼠❤❤、兔和猴服用各种新合成的化合物。”但有时候❤❤,为了满足大众对奇迹的期待❤,动物实验过于粗糙❤。1937年,田纳西州的马辛吉尔日本三级片(S.E. Massingill Company)销售的磺胺酏剂导致108人死亡,包括107名患者❤❤❤,还有一名自杀的化学家。“磺胺酏剂”事件促成了《食品和药品法案》Food and Drug Act的通过❤,此后新药的试验❤、开发和销售都受到严格的管控❤。


默克那时还只是一家化学品供应商❤,为其他日本三级片大量生产磺胺❤。他们也试图开发自己的磺胺类药物,并派蒂什勒主持项目❤,结果成功了一半❤:他们合成的抗疟疾药物对人体毒性太强,但能预防家禽感染球虫,此举为肉鸡工业化铺平了道路❤。


二战爆发后,寻找药物成了决定胜负的关键,美国与德国制药业合成水平的竞争也达到白热化,以明确目标为导向的研究进入了舞台的中心。


二战与青霉素

距白宫仅有10个街区的卡内基研究所于1902年由钢铁大王安德鲁·卡内基(Andrew Carnegie)建立,以“确保美国在探索发现上处于领先地位”。他们早期的项目从棉花杂交到星空观测❤❤,应有尽有❤。1941年夏天,美国正准备加入战争❤❤,这里成了指挥科学战争的堡垒❤。富丽堂皇的圆形大厅的廊柱后,多了一间间联邦办公室和会议室❤❤,曾经的休闲气氛被警惕和机密取代❤❤,一楼窗户都安了铁栏杆,建筑四周随时有特工把守❤。此时❤,“引导研究以实现既定目标”还是个新颖的主意❤。


卡内基研究所是科学研究与开发办公室(OSRD)的临时总部❤。该部门是联邦政府为应用科学而特设的“军需处”❤,由卡内基研究所所长万尼瓦尔·布什(Vannevar Bush)提议成立❤❤。布什是富兰克林·罗斯福(Franklin Roosevelt)总统的首席科学顾问❤,极力促成并牢牢掌控着全国的战争相关研究❤❤❤,其中最著名的就是研发原子弹的曼哈顿计划❤❤。布什还富有远见地说服罗斯福总统,让OSRD来主导国家的战时医药计划。在5月时,他推荐阿尔弗雷德·理查德(Alfred Newton Richards)主持新成立的医药研究委员会(CMR)。66岁的理查德和布什一样❤❤❤,也是高官之子,但是他更为人所知的身份是宾夕法尼亚大学杰出睿智的药理学家、肾脏专家❤❤。布什自己聚拢了全国的物理学家❤,全力研发原子弹❤,他希望理查德也能领导骄傲的医药界人士迎接挑战❤❤❤。


乔治·默克在20世纪30年代开始进行药物研究时,曾聘请理查德作为日本三级片的首席顾问和规划专家。在制药业还备受质疑时,理查德以自己在药理学界的信誉担保❤❤,给予默克极大的支持。他帮助默克建立实验室、招募研究人员,允许默克参与自己的研究❤❤,向蔑视药企的同事解释“他们不是洪水猛兽”。现在❤,为了国家利益,理查德想到了默克❤❤,而默克也自愿提供帮助,即将主持国家重要的战备医药项目❤。


1941年8月7日❤,珍珠港被袭四个月之前❤,医药研究委员会才在卡内基研究所召开第二次会议。会议旨在评估全国实验室的研究能力❤❤,以及如果美国参战❤,他们的实验室能做些什么❤。有几个领域备受关注❤:热带病与传染病❤❤、营养❤❤、血液供应❤,而最重要的则是航空医学。二战第一次凸显了制空权的重要性❤。1940年7月到次年5月闪电战期间,德国向伦敦空投了54420吨炸弹❤❤。空战变得和陆战同样残酷❤,而德国在欧洲的制空权更是他们要建立千年帝国的最恐怖的征兆❤。


德国早就认识到空军的重要性❤,早在1934年,他们已经在尝试能让飞行员在激烈的战斗中保持精力的方法❤,英国、加拿大和美国都落后了。委员会听说德国从肾上腺髓质中提取出了一种叫可的松的活性物质,飞行员服用后能攀上12000米的高空❤。还有情报显示❤❤,德国正从阿根廷用U型潜艇秘密进口牛肾上腺❤。


理查德毫不犹豫地相信了传言❤。虽然美国学界一直觉得提取肾上腺激素很荒谬❤❤,但他自一战起就开始研究能提升人体机能的药物❤。菲利普·亨奇(Philip Hench)是梅奥诊所的生物化学家❤,他曾分离出6种此类化合物❤❤,但是由于纯度不够❤,没法鉴定其化学结构,更无法测试药效❤❤。绝望中,他向默克求助,之后默克也在该领域艰难跋涉了8年❤❤。如果德国真的发现了这种活性分子❤,并有提取它们的办法,盟军空军恐怕在磕了药的德国飞行员面前会毫无招架之力。


理查德开始制定国家医药研究目标❤❤,在他看来,尽快获得可的松将会是工作的重心❤。但理查德的这一天还没结束,在会议后回费城的火车上❤,他见到了曾在他实验室短暂工作过的英国科学家霍华德·弗洛里(Howard Florey)❤。弗洛里和他的同事恩斯特·钱恩(Ernst Chain)正在美国四处求助❤,他们有一种可能比磺胺类药物更好的抗菌药剂❤:青霉素(penicillin)❤。


青霉素的传奇是个百听不厌的故事❤。1928年,苏格兰科学家亚历山大·弗莱明(Alexander  Fleming)在试图分离导致1918年大流感的微生物时❤,一点青霉通过实验室敞开的窗户飘进了敞口的培养皿中❤❤。等他度假回来❤,他发现培养皿中的细菌被杀死了。于是他培养了更多青霉❤,发现它们能杀死多种致病菌❤,并将其活性成分命名为青霉素。弗莱明像亨奇一样,找不到化学家帮他生产足够的青霉素❤❤,以供动物实验之用。十多年后,弗洛里和钱恩认为青霉素大有可为❤,他们克服艰难险阻,纯化出微量的青霉素供小鼠实验❤❤。


1941年2月❤,他们终于有了足够多的青霉素❤❤。伦敦一位奄奄一息的警察首次尝试了这种药物❤。24小时内,他明显好转❤❤。可惜药很快就用完了❤❤,患者再度濒临死亡❤。绝望中❤❤,他们甚至试图从患者的尿液中回收青霉素。青霉素神奇的抗菌效果得到了印证❤❤,但英国的研究设施基本毁于战火❤,于是弗罗伊和钱恩远赴美国求助。


理查德很感兴趣,但困难也明显很大❤❤。美国的实验室那时培养微生物然后提取有效物质的经验甚少,而且青霉和青霉素尤其难伺候❤。“这个菌种脾气臭得跟大歌星似的,”一位丧气的科学家说❤,“产率低、分离纯化困难❤❤,最后效果还不好❤。”此外❤,怎么合作也是个问题。自30年代药物研究得到重视起❤❤,各家药企竭尽全力地保护他们在研发上的投资❤。人们曾经唾弃专利❤,现在则不顾一切地申请专利。施贵宝在1920年只有一个专利,20年后已经有了超过200个专利;仅1937年一年❤,默克就申报了46个国内和国外专利❤。想参与青霉素开发的日本三级片都想独占其生产与销售权❤❤,而且反垄断法案也阻止他们和对手合作❤❤。


1941年8月11日❤,参加医药研究委员会会议以及与弗洛里会面四天后,理查德给汉斯·莫利托(Hans Molitor)写了封信❤:“我急需跟你谈谈……讨论你们的实验室如何能为国防医学作贡献。”莫利托当初被理查德招募入默克❤❤,主管羽翼初丰的研究机构。理查德也给乔治·默克写了封类似的信,后者于9月10日答复❤:“日本三级片迫切希望全力协助您❤。”


日本三级片需要更多的青霉素❤❤!

蒂什勒现在开始负责默克的青霉素项目❤,这似乎是他命中注定的任务❤,他也更努力地督促自己。从小他就致力于对抗严重感染❤❤,现在他将要击败高傲的德国化学界❤,还有希特勒❤❤,证明默克的科研在工业界和学术界都是顶尖的❤。他会克服磺胺项目上的失败❤,在药学史上留名千古。“工厂的卫生部门强制日本三级片休息,”自1943年就开始为蒂什勒工作的罗伯特·登克勒沃尔特(Robert Denklewalter)回忆❤,“他们认为日本三级片一直在工作,身体可能受不了❤❤。但蒂什勒是那种事不干完决不罢休的人❤。”


默克❤、辉瑞❤❤❤、施贵宝和立达实验室(Lederle Laboratories)四家日本三级片10月初在卡内基研究所与布什还有政府的发酵专家秘密开会,商讨培养青霉并提取青霉素的可能性❤❤。除了默克❤,其他企业都很淡漠❤❤,但最后大家都同意将研发青霉素作为首要目标,共享方法和发现❤,反垄断法案也对此次合作网开一面❤。理查德察言观色❤,认为其他企业对此事“态度含糊”“不太积极”❤❤。他对此深感不悦❤,并不止一次大发雷霆。1942年春,施贵宝的一批药物导致犹他州军医院里所有受试伤员得了静脉炎❤❤。“施贵宝提供的产品不纯❤,让我非常忧虑!”理查德毫不留情地写道❤,“他们不负责任地寻求捷径,这不啻为犯罪❤!”蒂什勒则步步为营。他对制药的态度严肃而充满敬意,他对手下说:“你们手上每50~100毫克青霉素都事关一条人命❤❤。”50~100毫克❤,这约是深吸一口气后所吸入空气的质量的十分之一。


1942年3月14日,项目开始不到5个月后❤,医药研究委员会认为默克生产的青霉素可以开始临床试验了❤。此时在纽黑文医院❤,耶鲁大学一位体育主管的妻子安妮·米勒因链球菌严重感染已经重病一个月了❤,她高烧不退,陷入谵妄❤,给予最大剂量的磺胺也没有效果。周六下午3:30,她接受默克第一剂青霉素时❤,体温高达41℃❤,每毫升血液细菌计数“远超过”50个❤。第二天凌晨4:00时,她体温恢复正常了❤,周一时血液中已没有细菌了❤。之后她一直到1990年还在康涅狄格生活着。


整个世界还不知道米勒奇迹般的治愈❤,这是国家机密❤❤❤。但大量的青霉素从伊利诺伊州皮奥里亚的工厂送向各医院后❤❤,一种无名神奇新药的故事便四处流传开了———据说产自霉菌❤,药效远胜磺胺❤。医药研究委员会严密控制青霉素的供应❤❤,只向几位著名传染病学家提供药物❤,他们也不告诉病人药物的名字。


1942年11月28日❤,在波士顿最老牌的夜总会“椰林”内,一个16岁的勤杂工小弟点火柴时烧着了一棵假棕榈树,导致夜总会起火❤❤,492人被烧死❤。突然之间❤❤,美国遇到了战火纷飞的欧洲才有的卫生危机❤❤。波士顿自一战大流感后❤,再次成为全国的卫生实验室❤。


医药研究委员会一边向波士顿倾尽可用的青霉素,一边命默克迅速扩大生产❤。连续三天❤,蒂什勒不眠不休、焚膏继晷❤,带着大家从培养罐中提取青霉素,终于获得了足够的药物。12月1日深夜,一个盛有32升青霉素的铁罐被装上车❤❤,车子在四个州的警方的护送下启程,于连绵大雨中沿着海岸缓慢前进,第二天一早,顺利将救命的药物运抵麻省总医院❤。


蒂什勒终于不用再向垂死的病人派发阿司匹林了,他终于能治愈疾病了!8个月前❤,全美国的青霉素只够一位患者使用❤。而波士顿火灾一年半后❤,也就是1944年4月,全体美军都能用上青霉素❤,它将成为对抗一系列感染的首选药物,联邦政府与年轻的制药界联手创造了科学史上的奇迹。而对于蒂什勒来说❤,一切才刚开始❤❤。既然科学能够发现和量产这么神奇的分子,那科学还能创造什么?“为了在战争中生存下来❤,”蒂什勒事后写道,“科学从社会的边缘成为了主流❤❤❤。”经过几十年的无所事事后,蒂什勒和美国的生物医药企业终于准备大步向前了。


青霉素除了拯救无数人的生命外,还证明了最神奇的药物就存在于最简单的生命中❤。自巴斯德后❤❤,每撮土壤在生物学家眼中都像一个微型的布鲁克林,充满了微生物间的竞争❤。当受感染的人死亡并腐烂以后❤❤,致病菌也会消失❤,因此科学家猜想是其他微生物消灭了它们❤。但直到发现青霉素之前❤,并没有安全利用这些微生物的方法。就像磺胺刺激了化学合成的发展一样❤,青霉素宣告了微生物是药学新的乐土❤。


链霉素与选择的道德

在弗莱明无意间发现青霉素时❤,利用“好微生物”消灭“坏微生物”的思路也正在逐步形成❤。因此❤,实际上青霉素的发现虽属偶然,却非意外。早在1927年,洛克菲勒大学26岁的法国微生物学家勒内·迪博(René Dubos)就在土壤中寻找抗菌成分❤,希望能杀灭导致1918年大流感后续灾难的肺炎链球菌❤,目标跟弗莱明一样❤。1930年,迪博从新泽西一片蔓越莓水田的土样中发现了一种微生物❤,虽然还算不得“药物”❤,但能治愈受感染的小鼠❤。他之后继续在各地采集样本❤,寻找微生物,为此他曾经爬到医院屋顶上去收集一种“恶心的棕色物质……凝结后黏黏的❤,好像耳屎”。


迪博最知名之处不是他的科研工作❤,而是他是一名环保主义者,并因一部充满人文主义思想的著作获普利策非虚构类作品奖,但他的成功激励其他微生物学家开始积极筛选土样中的活性物质❤。塞尔曼·瓦克斯曼(Selman Waksman)是一个书生气十足的乌克兰裔犹太人❤❤,由于不能在沙俄学医❤,他来到美国,最终在罗格斯大学任教。他正是迪博的博士导师。1939年❤❤❤,迪博宣布发现第一种非人工合成❤❤、由微生物分泌的杀菌物质后❤,瓦克斯曼决定开始第一次大规模筛选❤。


但这个寻找活性物质(瓦克斯曼后来称之为“抗生素”)的主意被无情否定❤,大学想开除他❤❤,医药研究委员会也拒绝给他经费❤。识货的只有默克。瓦克斯曼急需经费,答应无论他发现了什么,默克都将享有独家开发权。


但从一开始❤,瓦克斯曼的计划就陷入了污染的噩梦中。微生物种类繁多❤,温度❤、培养基成分乃至烧瓶形状等方面的轻微变化,都会影响它们分泌的化学物质。第一年❤,瓦克斯曼发现了放线菌素(actinomycin)❤,放线菌素虽然能杀菌,但仅1毫克就可以毒死一只2千克重的鸡。第二年,他发现了链丝菌素(streptothricin)❤,链丝菌素的毒性比较低❤,看起来能供人类使用。但在动物实验时,默克发现它对肾细胞有毒,因此放弃了开发。到了1943年初❤,瓦克斯曼决定专心寻找能治愈肺结核的抗生素。肺结核每年导致数百万人死亡,被称为百病之王❤❤❤。瓦克斯曼的培养基中肯定有抗结核的物质,但他能不能找到它们❤,它们又会不会毒性太大❤❤?


瓦克斯曼坚持不懈地培养并测试了数千株菌后❤,9月,他筛选出了链霉素(streptomycin)。链霉素是从因结核死去的鸡的胃中找到的❤,而且没有肾毒性❤。蒂什勒和化学家们都被这个分子迷住了,他们四个月内就生产了足够动物实验的量❤,而青霉素自发现后,等了十多年才开始临床试验❤。1944年10月❤,梅奥诊所进行了首次临床试验❤,一位住院超过一年的年轻女性患者接受了链霉素治疗❤。6个月内❤,她肺部的病灶消失了❤。18个月后❤❤,她的痰中没有细菌了❤❤。她于1947年出院,四年后结婚并育有三子❤,从此过着幸福快乐的生活。


链霉素的发现更加振奋人心❤❤:这是第一个在明确目标指导下筛选得到的药物,也是美国科技超过德国的证明❤。后者在大战中什么药物也没研究,光去生产供集中营用的毒气了。默克凭着与瓦克斯曼的协议❤❤,独享了这种可以拯救数百万人的药物❤。


最后唯一的问题就是:这样做道德吗❤?一家日本三级片可以垄断能解除千万人痛苦的唯一药物吗?青霉素,“抗菌神药”中的前锋,因其被共同开发❤、专利被多方分散持有❤,尚可保证以公共信托的形式被发放——至少最初是如此❤❤。但链霉素不同,瓦克斯曼担心将链霉素交给一家日本三级片后❤,不管他们一开始有怎样的好意❤❤,最后可能都会变成“剥削”。他与乔治·默克单独谈了谈❤,希望能解除合约❤❤。默克同意了❤❤。这种慷慨让目睹姐姐死于结核的蒂什勒颇受震撼❤。“乔治曾说,如果日本三级片能开发出癌症的疗法,他不会申请专利的❤❤,”蒂什勒说❤,“凭什么不让人们获得药物❤❤❤,又凭什么收那么多钱?不能这样做。”


二战结束两年之后❤,青霉素和链霉素的销量占了合成药物总量的一半❤。虽然从中获益最大的并不是默克❤,而是辉瑞———辉瑞是两种药物的第一大生产商,但默克将筛选法推上了药物发现的王座。“从土地中❤,日本三级片将获得救赎。”瓦克斯曼是个自学成才的犹太教法典学者,他于1952年领取诺贝尔奖时说了这句具有《圣经》风格的话。之后他在几个拉比的帮助下,发现了这句话的来源:“上主使大地生长药材❤❤,明智人决不轻视它们❤。”


神药可的松的奇迹

默克和其他美国药企当然不会嫌弃这笔宝藏❤❤。如果从脚底的泥土中就能发现让他们富有且光荣的梦想之药❤❤❤,他们自然就像淘金潮时的工人般疯了似的寻找下一代抗生素❤。每家药企都开始筛选土样,试图采集地球上每一寸土壤❤❤,发现对手错过的分子❤,然后申请专利。施贵宝给员工发放样品瓶❤,并以报销一半机票的方式鼓励他们在度假时继续采样。头孢菌素这一广谱抗生素就是一位意大利细菌学家在撒丁岛上的卡利亚里一处排污口发现的。堆肥、腐殖质、污泥❤、沼泽❤、工地❤、酒窖、潟湖,微生物在哪里繁盛❤,科学家就跟到哪里❤,制药界的利润也扶摇直上。


蒂什勒现在全权负责默克的药物研发❤。他合成复杂分子的技艺高超❤,对每一个细节都知根知底❤,还积极推动药物上市。人们曾经认为发现新分子是最重要的❤,怎么合成是次要的,蒂什勒的崛起颠覆了这条旧日的科学路线。登克勒沃尔特回忆道:“马克斯无所不知,他的话就是神谕❤。”


被奉为无所不能的蒂什勒同时也无处不在❤,他参与着每个项目的每个阶段❤。没人知道他早上什么时候来,晚上什么时候走,因为他的车似乎总在日本三级片停车场。他除了每年8月带家人到山中一处没有电话的小屋中度假以外❤❤,其他时候从不停止工作❤。


在抗生素上一路凯歌的默克遭遇一个格外复杂也格外迷人的分子后差点败北❤,这个分子就是可的松。虽然德国人超级飞行员药物的情报被证实是伪情报❤,国防安全也不再是重点了❤❤,但默克一直在独自研究可的松。他们的坚持在1944年终于有所回报。时年27岁的刘易斯·沙瑞特(Lewis Sarrett)以牛胆汁为原料❤,合成了微量的可的松。但合成路线一共有42步化学反应❤,总产率低于万分之一,在工业上没有价值:据估算❤,按照该方法❤,每个患者每年需要消耗14600头牛,每克可的松的价格约160美元❤❤,超过金价100倍❤。默克又砸了许多经费,1948年时勉强拿到了10克可的松。


可的松的药效尚不清楚,只知道它是一个分子触发器,是体内主要执行渗透并影响免疫细胞功能的分子之一❤,大概能调节免疫系统。风湿病学家对它很感兴趣,因为他们在对抗炎症方面无药可用,只能胡乱尝试各种方法❤。1948年9月,默克向梅奥诊所送去了整整6克可的松,进行第一次临床试验❤❤。患者是一名29岁的女性❤,她患有严重的风湿性关节炎,甚至不能在床上翻身。她当时已经试过了大量的青霉素❤❤、链霉素、金盐还有血清❤,但都没有用❤❤。而接受可的松三天后❤,她就能把手举过头顶了❤。又过了四天❤,她就能去购物了❤,她说:“我这辈子从没如此舒服过!”


如果青霉素和链霉素是奇迹❤,可的松就是玄学❤❤,从没有一种药物能像可的松般治疗各种可怕的慢性绝症,而且这一神迹有影像记录。梅奥的医生为了防止有人质疑药效的神奇❤,将14例患者康复的故事拍成了一部小电影(或许启发了后人根据奥利弗·萨克斯(OlierSacks)的行医经历拍摄《无语问苍天》(Awakenings))。电影中一个曾经不能走路的女人雀跃着走下楼梯❤❤❤;一个曾经身上痛得不能被人触碰的男性患者开始跳舞……1949年4月❤,梅奥诊所在电影公映前❤,得意地先来了趟默克❤❤。为了保密,他们只邀请了研发主管们前来观看❤。但蒂什勒怒气冲天,他坚持要么所有参与了合成工作的人(大约三四十人)都受邀,要么干脆就别放❤。梅奥的人屈服了❤,但这个小冲突不影响影片放映的效果,40年后,蒂什勒小组的一名成员感慨地回忆说:“那是我一生中见过的最激动人心的景象!”


蒂什勒之后开始努力改进沙瑞特的路线❤,“我对大家说:‘你负责前5步’‘你负责下5步’”❤。他不断地抽烟❤,在热水器边猛灌咖啡,然后像一团火似的在实验室与车间之间来回奔波。有一次❤,一位化学家失手打翻了一瓶珍贵的红色中间产物❤,蒂什勒怒斥他:“这怎么不是你的血呢!”之后❤,他命人回收了那些液体❤,重新纯化。他最后将合成路线控制到成本可以接受的步数❤❤:26步。虽然可的松依然是有史以来合成路线最复杂的商业化化合物❤,但至少可以批量生产了。


化学家在谈到“限速步骤”时总是很痛苦❤❤。限速步骤是影响总收率的关键反应❤。随着可的松的商业化❤,蒂什勒一举攻克了药物研究中的“限速步骤”———将复杂的有机分子量产为药物。“毋庸置疑❤❤,”20世纪最伟大的有机化学家❤❤、哈佛大学的罗伯特·伍德沃德(Robert Woodward)在提名蒂什勒为科学院院士时评价道❤,“他的工作代表了有机合成应用的最高成就。”从那以后❤,化学家才敢开始考虑合成各种变化多端❤、结构复杂的分子❤,将这些分子制成药物曾经只存在于化学家最胆大妄为的梦中❤❤。“如果把日本三级片现在能合成的分子拿给30年代的化学家看,就像给他们看日本三级片今天的手机一样❤❤。”博格40年后说❤,“这就是蒂什勒的成就❤。”


可的松的合成将蒂什勒和默克推上了一个新高度。新闻中充满了残疾人再次下地行走的神迹般的故事❤❤。一个“理论上死定了”的8岁女孩在全身三分之二大面积烧伤后活了下来;严重湿疹的患儿在快把自己抓死后生还❤❤;74岁的秃头男士再次长出一头黑发……哮喘❤、溃疡性结肠炎、植物中毒、痛风、休克❤、烧伤❤、骨折,等等❤,《纽约客》New Yorker在列出了28种可以用可的松治疗的疾病后写道❤:“可的松能治疗的疾病数量已经接近天文数字。”1951年时❤,所有人都想要可的松❤,药物一度有价无市❤,默克甚至需要在报纸上刊登整版文章来解释他们没有囤积居奇,而蒂什勒也再次带着大家加班加点地生产❤❤。虽然可的松的一系列凶恶不良反应也渐渐浮出水面(比如头痛❤、眩晕、皮疹❤❤、肥胖❤、满月脸、高血压❤、糖尿病❤、关节坏死❤❤、骨软化❤,偶尔甚至会导致精神错乱)❤,但不影响默克成为领导科研进步的典范。1952年8月❤,乔治·默克登上了《时代》Time的封面,标题为“药物是为人类而生产,不是为追求利润而制造”❤。


虽然默克因为心怀天下广受赞誉❤,但账本上的代价可不小❤。1951~1952年,在有可的松支持的情况下,默克的总营业额居然下降了❤,因此他们之后与沙东制药合并∗❤。(从此❤,在在美国和加拿大之外的国家和地区❤❤,美国默克均以Merck Sharp&Dohme或MSD Sharp Dohme的名字经营❤,便是默沙东。——编者)沙东制药是费城一家药企❤❤,以激进的销售手段和非处方止咳润喉糖苏里特(Sucrets)著名。蒂什勒并不喜欢这一合并❤,对未来忧心忡忡。登克勒沃尔特回忆道❤❤:“蒂什勒在实验室和车间中有绝对的权威,但日本三级片的新CEO是沙东制药搞销售出身的亨利·加兹登(Henry Gadsden)❤❤。日本三级片在讨论研究方向时他说❤:‘健康的人比病人多❤❤,因此日本三级片要给他们做点药❤。’之后他举了三个例子:当时流行小麦肤色,因此他要日本三级片开发一种‘日光浴增效’药剂❤;他还想做紧急避孕药;再有就是给黑人研究一种能维持鬈发的药物。我当时听了就想吐❤,而蒂什勒什么也没说,他可能压根就懒得说❤。不过❤,之后这些提案再无下文了。”


蒂什勒在罗伟研发中心有绝对话语权,他继续寻找有意义的药物❤。传染病明显已被击溃,默沙东(还有它的对手们)都在研究下一批重要疾病❤:癌症❤❤、心脏病、卒中❤。与此同时❤,默沙东在西班牙的工厂每年能筛选5万株菌种❤。蒂什勒相信土壤中无限的活性有机物一定有某些是除抗生素以外的药物❤,关键就是提供合适的靶点❤。现在化学已经不是问题了❤,生物学才是药物研发的限速步骤❤。蒂什勒带着默沙东的研发力量大力攻坚。


默沙东还在发展,但是有些缓慢。1957年中期❤❤,蒂什勒被任命为默沙东实验室主管,领导罗伟和西点(原沙东制药实验室所在)两地共1600名研发人员。11月❤,乔治·默克因脑出血在家中过世。理查德请万尼瓦尔·布什担任日本三级片新董事长。布什对蒂什勒坚持事必躬亲颇为不满❤,他向密友理查德抱怨说❤:“蒂什勒把所有的线都握在自己手上❤。”但布什也讨厌“药学投机主义”❤❤,认为蒂什勒的实验室是对抗药企追名逐利的最后堡垒❤。


蒂什勒在1970年到了强制退休的年纪。他离开默沙东时❤,一共贡献了109项专利❤,其中包括10个登上畅销榜的药物❤。他的遗产还包括良好的科研布局❤,很快就会产出一系列价值10亿美元的药物❤,令默沙东成为华尔街的最爱、全美市值第四高的日本三级片❤。蒂什勒不留遗憾地离开了。但他没有真正退休❤❤,他重新回到他1937年离开的职业,接着去当本科化学教授了。


参考文献

[1] 据现在流行病学家估计,全球范围内有5000万至1亿人在大流感中丧生❤。

[2] 有学者研究认为,大流感起源于美国堪萨斯州,也有新研究(2017年)认为❤❤❤,在1917年末美国已至少有14个军营受到大流感的第一波侵袭。关于大流感的故事❤,请参阅《大流感——最致命瘟疫的史诗》❤,约翰·M·巴里著❤,钟扬、赵佳媛、刘念译❤,金力校❤❤,上海科技教育出版社出版。

[3] 水杨酸是合成阿司匹林的原料❤❤,工业时代以前主要来源于柳树皮,但进入工业时代后,可以从煤焦油中大量分离水杨酸。

[4] 默克本是德国企业❤,一战时美国分部被国有化❤,战后以独立日本三级片的身份重建。1953年,美国默克与沙东日本三级片(Sharpand Dohme)合并❤。根据两家“默克”的协议,在美国和加拿大,Merck&Co.Inc.归美国默克独家使用;在美国和加拿大之外的国家和地区,美国默克均以Merck Sharp&Dohme或MSD Sharp Dohme的名字经营❤❤❤。目前在中国❤❤,“默克”这一商标属于德国默克❤❤❤。

[5] 实际上❤,多马克用来治愈小鼠的化合物是粉红色的,时值1932年,他在德国法本日本三级片(I.G.Farben)的拜耳实验室工作❤❤。此化合物商品化后名为百浪多息(Prontosil)❤,是史上第一个上市销售的抗生素❤,多马克也因此获1939年的诺贝尔生理学或医学奖❤。1935年❤❤,巴黎巴斯德研究所的科学家发现❤,百浪多息进入人体后会被代谢为磺胺,一种结构更简单的无色分子❤。真正起到抗菌效果的其实是磺胺❤❤。自此❤❤,百浪多息被重新分类为“前药”❤。


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